Reaktiva syreföreningar, så kallade oxidanter, är i höga koncentrationer skadliga för celler hos alla organismer och är kopplat till åldrande. Men nu har forskare upptäckt att låga halter av oxidanten väteperoxid triggar ett enzym som hjälper till att bromsa åldrandet hos jästceller.
Antioxidanter, till exempel C-vitamin och E-vitamin, oskadliggör reaktiva syreföreningar som också kallas för oxidanter. Dessa syreföreningar reagerar annars med viktiga molekyler i kroppen och förstör deras biologiska funktion.
Större mängder av oxidanter orsakar allvarliga skador på bland annat dna, cellmembran och proteiner. Våra celler har därför utvecklat kraftfulla försvarsmekanismer för att göra sig av med oxidanter som bildas i vår normala ämnesomsättning.
Tidigare trodde man att oxidanter enbart var skadliga för organismer, men på senare tid har man börjat förstå att de även har positiva funktioner. Nu visar en forskargrupp på Chalmers att den välkända oxidanten väteperoxid faktiskt kan bromsa åldrandet i jästceller.
Bromsat åldrande genom enzymet Tsa1
Chalmersforskarna har visat en mekanism för hur en central signalväg styrs direkt av peroxiredoxin-enzymet Tsa1. Det saktar ner åldrandet genom att oxidera en aminosyra i ett annat enzym, proteinkinas A, som är viktigt för regleringen av ämnesomsättningen. Oxideringen minskar aktiviteten hos proteinkinas A genom att destabilisera en del av enzymet som binder till andra molekyler. Därmed dämpas näringssignaleringen via proteinkinas A, vilket i sin tur nedreglerar cellernas delning och stimulerar deras försvar mot stress.
Väteperoxid är en kemikalie som bland annat används för hår- och tandblekning. Ämnet är också en av de oxidanter som bildas i vår ämnesomsättning, och som är skadligt i högre nivåer.
Mindre mat ger längre liv
Chalmersforskarna har studerat enzymet Tsa1 som ingår i en grupp av antioxidanter som kallas peroxiredoxiner.
– Tidigare studier av dessa enzymer har visat att de deltar i jästcellernas försvar mot skadliga oxidanter, säger Mikael Molin, som leder forskargruppen på Chalmers institution för biologi och bioteknik.
– Men peroxiredoxinerna bidrar också till att förlänga cellernas livslängd vid kalorirestriktion. Mekanismerna bakom dessa funktioner är ännu inte klarlagda helt.
Man vet sedan tidigare att ett minskat kaloriintag kan förlänga livslängden betydligt hos en mängd olika organismer, från jäst till apor. Flera forskargrupper, bland annat Mikael Molins, har också visat att det är en stimulering av just peroxiredoxinernas aktivitet som bromsar åldrandet i jästceller, flugor och maskar när de får i sig färre kalorier än normalt via maten.
Enzymet behöver oxidanten
– Nu har vi hittat en ny funktion hos Tsa1, säger Cecilia Picazo, postdok på avdelningen för systembiologi. Tidigare trodde vi att detta enzym bara oskadliggör reaktiva syreföreningar. Men vi har visat att Tsa1 faktiskt behöver en viss mängd väteperoxid för att triggas till att delta i processen att sakta ner jästcellernas åldrande.
Diabetesläkemedel kan bromsa åldrande
Även andra studier har visat att låga nivåer av reaktiva syreföreningar kan kopplats till flera positiva hälsoeffekter. Dessa oxidanter bildas i mitokondrierna, cellernas ”kraftverk”, och processen kallas för mitohormes. Den kan observeras i många organismer, från jäst till möss. I möss bromsas tumörtillväxt av mitohormes, medan man i rundmaskar har kunnat knyta både peroxiredoxin och mitohormes till förmågan att bromsa åldrandet hos typ 2-diabetesläkemedlet metformin.
Metformin är också aktuellt i jakten på läkemedel som kan minska risken för äldre människor att drabbas hårt av covid-19. Studier i Kina och USA har gett vissa lovande resultat, och en teori är att metformin kan motverka den försämring av immunförsvaret som åldrandet orsakar.
Förvånansvärt nog visar studien att Tsa1 inte påverkar nivåerna av väteperoxid i åldrade jästceller. Tvärtom använder Tsa1 små mängder av väteperoxid för att minska aktiviteten i en central signalväg när cellerna får mindre kalorier. Detta får effekter som i slutänden leder till en bromsning av celldelningen och processer som kan kopplas till nybildandet av cellernas byggstenar, medan cellernas försvar mot stress stimuleras – vilket gör att de åldras långsammare.
Bromsa åldersrelaterade sjukdomar
– Signalvägar som påverkas av kaloriintaget kan spela en central roll i åldrandet genom att de känner av statusen i många cellulära processer och kontrollerar dem, säger Mikael Molin. Genom att studera detta hoppas vi förstå de molekylära orsakerna till att många av våra folksjukdomar – till exempel cancer, Alzheimers sjukdom och diabetes – uppvisar kraftiga ökningar med stigande ålder.
Att forskarna nu har kommit ett steg närmare att förstå hur mekanismerna bakom oxidanter faktiskt kan bromsa åldrandet ger uppslag till nya undersökningar. Till exempel att leta efter peroxiredoxin-stimulerande läkemedel, eller att testa om åldersrelaterade sjukdomar kan bromsas av andra läkemedel som kan förstärka de positiva effekterna av oxidanter i kroppen.
Jäst kan odlas på både fast och flytande näringsmedium, och är ett bra modellsystem för att studera åldrande. Jästcellerna delar många molekylära mekanismer med celler i högre organismer, och samtidigt är det lätt att ändra deras dna och studera olika geners funktion. Jäst ger också många generationer på kort tid.
Vetenskaplig artikel:
Kontakt:
Mikael Molin, forskare på avdelningen för systembiologi, Chalmers, mikael.molin@chalmers.se
