Tumörceller ändrar sina ytproteiner när de tas ur sin naturliga miljö. Det gör att de tvådimensionella modeller som används för att ta fram skräddarsydd immunterapi inte ger rätt bild av situationen hos patienten. En ny metod från Lund kan nu direkt analysera lämpliga ytprotein att behandla, i tumörvävnad från patienter.
Immunterapier har revolutionerat behandlingen av cancer och kan redan idag i vissa fall bota patienter med avancerad sjukdom. Gemensamt för immunterapier med så kallade CAR-T-celler och antikroppar är att de riktar sig mot specifika målproteiner som uttrycks på ytan av tumörceller, så kallade tumörytantigener.
Svårt identifiera behandlingsbara ytproteiner på patienttumörer
– Den stora utmaningen är att uppsättningen av tumörytantigener skiljer sig åt mellan patienter samt mellan modertumörer och metastaser. Det finns således ett stort behov av nya strategier som med hög precision kan identifiera tillgängliga, behandlingsbara tumörytantigen på individnivå, säger Mattias Belting, professor i klinisk onkologi vid Lunds universitet och överläkare på Skånes universitetssjukhus.
Han leder en forskargrupp som är på god väg att identifiera proteiner på cancercellers yta som mål för immunterapier och nu publicerar de sina rön i PNAS.
– Vi har arbetat i många år för att etablera nya metoder som ger kunskaper om ytantigener på cancercellers yta som mål för immunterapier,
Målinriktade immunterapier har revolutionerat cancervården
På senare år har det gjorts stora framsteg i utvecklingen av nya framgångsrika immunterapier för att behandla cancer. Så kallad CAR-T-cellbehandling och behandling med antikroppar är två typer av målriktade immunterapier som har revolutionerat delar av cancervården.
Nu har Mattias Belting och hans forskargrupp vid Lunds universitet och Skånes universitetssjukhus utvecklat en ny precisionsmedicinsk teknologi som gör det möjligt att göra en heltäckande kartläggning av det totala ytantigen-landskapet av tumörer hos patienter.
Analyserar antigen i tumörvävnad
Metoden som forskargruppen utvecklat, Tumor Surfaceome Mapping, TS-MAP, gör det möjligt att direkt analysera alla tillgängliga tumörytantigen i tumörvävnad från patienter.
Genom ett nära samarbete mellan neurokirurgi, onkologi och avancerad proteomik i Lund, kunde forskarna identifiera flera tumörytantigen i färsk vävnad från patienter med aggressiva hjärntumörer som det idag saknas effektiv behandling mot.
– Våra nya fynd med patientceller och vävnader pekar på att tumörceller fundamentalt ändrar sitt ytlandskap när de tas ur sin naturliga, 3-dimensionella miljö, vilket är en viktig insikt för framtida forskning inom området, säger Mattias Belting och utvecklar; De metoder som tidigare utvecklats för att identifiera ytantigen eller ta fram antikroppar riktade mot tumörceller använder två-dimensionella modeller, vilket enligt våra fynd ger en felaktig bild som inte återspeglar situationen i patienttumörer.
En viktig fördel med TS-MAP-teknologin är att den ger en heltäckande bild av ytantigen som dels exponeras på cancercellers yta, men också information om de specifika ytantigen som har en hög kapacitet att ta sig in i cancerceller, och kan döda dem inifrån.
Framtidens cancerbehandling är en kombination av antikropp och cellgift
– Detta är viktigt, eftersom nästa generations antikroppsbaserade läkemedel inom onkologin bygger på kombinationen av en målsökande antikropp, som känner igen tumörytantigenet, och ett cellgift eller en radionuklid som kopplats till antikroppen. Dessa så kallade antikropps-drog-konjugat, på engelska antibody-drug-conjugate, ADC, tas specifikt upp av och dödar cancerceller inifrån medan friska celler som saknar tumörytantigenet skonas, säger Mattias Belting.
Han menar att studiens resultat tydligt belyser möjligheterna och behovet av individspecifika strategier som utgår från den stora repertoaren och variationen av tumörantigen i patienttumörer. Likaså gäller betydelsen av att analysen görs på intakt vävnad.
Skräddarsydd immunterapi svår men lovande
– Precisionsmedicin inom immunterapi för behandling av cancer är lovande, men också mycket utmanande. Förutom variationen av tumörantigenuttrycket mellan och inom tumörer, har vi ännu ofullständig kunskap om samspelet mellan cancerceller och immunceller i tumörmikromiljön. Vi talar idag om att varje enskild patient ska matchas till ett läkemedel. Kanske är det tvärtom, att vi ska designa ett specifikt läkemedel som ska matchas till den enskilda patienten, hur omöjligt det än låter, avslutar Mattias Belting.
Vetenskaplig publicering:
Landscape of surfaceome and endocytome in human glioma is divergent and depends on cellular spatial organization, PNAS, 1 mars 2022
Kontakt:
Mattias Belting, professor i klinisk onkologi vid Lunds universitet, Avd. för Tumörmikromiljön, och överläkare på Skånes universitetssjukhus, hematologi, onkologi, och strålningsfysik, mattias.belting@med.lu.se
