Forskare vid Karolinska institutet har lyckats stabilisera det cancerhämmande proteinet p35 med små bitar protein från spindeltråd. Och ökat dess förmåga att döda cancerceller.
Proteinet p53 har en nyckelroll i kroppens försvar mot cancer, bland annat genom att upptäcka och förhindra genförändringar som kan leda till cancer. Om en cell saknar funktionellt p53 förvandlas den snabbt till en cancercell som börjar dela sig okontrollerat. Därför pågår försök runt om i världen att utveckla cancerbehandlingar som på olika sätt riktar in sig mot p53.
– Problemet är att celler bara gör väldigt lite p53 och sedan snabbt bryter ner det, eftersom det är ett väldigt stort och oformligt protein, säger Michael Landreh, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.
Nu har forskarna vid Karolinska Institutet hittat ett annorlunda sätt att stabilisera proteinet och på så vis göra det mer potent. Genom att koppla en bit spindeltrådsprotein till p53 har de visat att de kan skapa ett mer stabilt protein med ökad förmåga att döda cancerceller.
Spindeltråd stabiliserar cancerdödande protein
– Vi har inspirerats av hur naturen skapar stabila proteiner och använt oss av spindeltrådsprotein för att stabilisera p53. Spindeltråd består av långa kedjor av mycket stabila proteiner och är en av naturens starkaste polymerer,
I samarbete med bland andra Jan Johansson och Anna Rising vid institutionen för biovetenskaper och näringslära på KI, som använder just spindeltråd i sin forskning, testade forskarna att sätta fast en liten bit av ett syntetiskt spindeltrådsprotein på det mänskliga p53-proteinet. När de sedan tillsatte det till celler fann de att cellerna började producera det i stora mängder. Det nya proteinet visade sig också vara mer stabilt än vanligt p53 och ha förbättrad förmåga att döda cancerceller.
Med hjälp av elektronmikroskopi, datorsimuleringar och masspektrometri kunde de visa att detta troligen beror på att spindeltrådsdelen lyckas strukturera upp p53-proteinets oformliga delar.
Nu planerar forskarna att i detalj studera proteinets struktur och hur de olika delarna av proteinet samverkar för att förebygga cancer. De kommer även att ta reda på hur cellerna påverkas av det nya potenta p53-proteinet och hur väl de tolererar spindeltrådsdelen av proteinet.
Proteinet p53– genomets väktare
p53 har kallats genomets väktare eftersom det kan stoppa celler med dna-skador från att utvecklas till cancerceller. Mutationer i p53-genen återfinns i ungefär hälften av alla cancertumörer, vilket gör det till den vanligaste genförändringen vid cancer. Sir David Lane, professor vid Karolinska Institutet, var en av de som upptäckte p53-proteinet i slutet av 1970-talet.
– Att skapa en mer stabil variant av p53 i celler är ett lovande tillvägagångssätt för cancerterapi och nu har vi ett verktyg för detta som är värt att utforska. På sikt är förhoppningen att vi ska kunna gå vidare och utveckla ett mRNA-baserat cancervaccin, men innan dess behöver vi veta hur proteinet hanteras i cellerna och om det till exempel är giftigt i stora mängder, säger Sir David Lane, senior professor vid Karolinska Institutet.
Sir David Lane var en av de som upptäckte p53-proteinet i slutet av 1970-talet. P53 har kallats genomets väktare eftersom det kan stoppa celler med dna-skador från att utvecklas till cancerceller. Mutationer i p53-genen återfinns i ungefär hälften av alla cancertumörer, vilket gör det till den vanligaste genförändringen vid cancer.
– Att förstå mer om p53 och att försöka utnyttja denna egenskap hos tumörer för klinisk nytta har blivit temat i min forskning, säger David Lane, professor i tumörsuppressorbiologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, karolinska institutet. Genom att förstå vad p53 gör så kan vi också förstå vad som är fundamentalt i cancer. Filmen är 1 minut och 23 sekunder lång.
Studien är ett samarbete mellan forskare vid Karolinska Institutet, KTH, Stockholms universitet och A*STAR (Agency for Science, Technology and Research) i Singapore.
Vetenskaplig artikel:
A spindle and thread’-mechanism unblocks p53 translation by modulating N-terminal disorder (Margit Kaldmäe, Thibault Vosselman, Xueying Zhong, Dilraj Lama, Gefei Chen, Mihkel Saluri, Nina Kronqvist, Jia Wei Siau, Aik Seng Ng, Farid J. Ghadessy, Pierre Sabatier, Borivoj Vojtesek, Médoune Sarr, Cagla Sahin, Nicklas Österlund, Leopold L. Ilag, Venla A. Väänänen, Saikiran Sedimbi, Marie Arsenian-Henriksson, Roman A. Zubarev, Lennart Nilsson, Philip J. B. Koeck, Anna Rising, Axel Abelein, Nicolas Fritz, Jan Johansson, David P. Lane, och Michael Landreh)Structure.
