Nya rön kring cancerproteiners nedbrytning

Cancer orsakas av skador på det genetiska materialet, DNA, som resulterar i föränd-ringar (mutationer) i gener som styr bl.a. cellers tillväxtkontroll. Det finns två huvudtyper av sådana gener:

• onkgenerna – fungerar som cellens “gaspedaler”

• tumörsuppressorgenerna – fungerar som “bromsar” för celltillväxt.

Cancer utvecklas stegvis genom en serie av mutationer som leder till att ett antal onkgener aktiveras (gaspedalen är ständigt på, vilket den normalt bara är “per rekvisition”) och att ett antal tumörsuppressorgener inaktiveras eller slås ut (bromsen ur funktion).

En av de mest kända och viktigaste onkgenerna är myc, som normalt är en livsnödvändig gen för celltillväxt. Gjorda beräkningar visar att denna gen direkt eller indirekt är påverkad i hälften av alla tumörer hos människa. De flesta tumörer med ak-tiverande mutationer i myc är mycket aggressiva, och prognosen för sådana patienter är särskilt dålig. Här finns såväl barntumörer (neuroblastom, vissa leukemier och lymfom), som vuxentumörer (bröstcancer, lungcancer, livmoderhalscancer).

För att på sikt kunna skräddarsy behandling mot “myc-tumörer” är det nödvändigt att skaffa tillräckligt med kunskap om myc:s funktion och reglering i cellen, speciellt dess svaga punkter. Forskning under det senaste decenniet har visat att det protein som kodas från myc-genen är en faktor som styr uttrycket av andra gener.

Myc-proteinet tycks fungera som en överordnad “spindel i nätet” som reglerar uttrycket av hundratals gener inblandade i celldelning och celltillväxt, cellers överlevnad och död, cellers utmognad, energi- och ämnesomsättning, tumörens blodförsörjning och förmåga att bilda metastaser (nya tumörer). Allt detta gör Myc inom loppet av ca 30 minuter, vilket är ett proteins livslängd i cellen. Proteinet tillverkas, gör sin uppgift och bryts sedan ner.

Professor Lars-Gunnar Larssons forskargrupp och andra forskargrupper upptäckte för ett par år sedan att detta sker genom att proteinet märks med en “flagga” som heter ubiquitin. Märkningen är en signal för att proteinet ska förstöras i en speciell process. Forskarna upptäckte också att Myc i vissa barntumörer är muterad på ett sådant sätt att den inte längre känns igen av nedbrytningsmaskineriet och därigenom får en längre livslängd, vilket gör att den ansamlas i cellen. Detta ligger bakom utvecklingen av cancer.

Hittills har inget varit känt om de proteiner som dirigerar nedbrytningen av Myc. I det idag utgivna numret av Molecular Cell, som är en högt rankad internationell tidskrift, visar doktoranden Natalie von der Lehr och en rad andra medarbetare i professor Lars-Gunnar Larssons team, vid institutionen för växtbiologi och skogsgenetik på SLU Ultuna, samt en konkurrerande forskargrupp i New York (i egen artikel), att ett protein kallat Skp2 är ansvarigt för att känna igen och placera ubiquitin-flag-gan på Myc, som därefter bryts ner. Förvånande nog visar sig Skp2, som också är en onkgen, inte vara en motståndare utan istället en medhjälpare till Myc.

Systemet tycks fungera så att flaggan för Myc:s nedbrytning, ubiquitin, samtidigt fungerar som en “licens” för att Myc ska få aktivera sina många målgener. Myc får alltså genom flaggan en tillåtelse att aktivera gener i 30 minuter om den därefter “lovar” att begå självmord, med andra ord ett sorts kamikaze-uppdrag. Den nya kunskapen om hur Myc fungerar kan nu användas för att lägga upp strategier för att sätta käppar i hjulet för Myc:s verksamhet. I framtiden kan denna kunskap bidra till behandling av cancer.

Mer info:
Lars-Gunnar Larsson, tel. 018-67 33 42, 0733-32 04 21

Fotnot:
Natalie von der Lehr försvarar sin doktorsavhandling onsdagen den 28 maj kl 09.00
i aulan på Genetikcentrum, SLU Ultuna.
Opponent är Bill Tansey, Coldspring Harbour Laboratories, New York, USA.