Antibiotika kan få bakterier att utveckla resistens mot kroppens immunförsvar

Den snabba framväxten av antimikrobiell resistens bland sjukdomsframkallande bakterier är en stor medicinsk och vetenskaplig utmaning. Det finns ett behov av utveckling av nya behandlingsstrategier och sådana insatser kräver detaljerad förståelse av de molekylära mekanismerna vid bakteriell resistens.

Professorerna Sun Nyunt Wai och Bernt Eric Uhlin, samt deras kollegor vid Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden (MIMS), Umeå universitet, studerar de molekylära mekanismer som bidrar till överlevnad och spridning av Vibrio cholerae, den bakterie som orsakar kolera. Kolerabakterier har orsakat många stora epidemier och dödat miljontals människor. Kolerainfektioner blir dessutom allt farligare eftersom det redan finns flera varianter av bakterien som är resistenta mot vissa antibakteriella komponenter i människans immunförsvar.

Under sin tillväxt släpper kolerabakterierna ut små membranvesiklar. Dessa vesiklar är fyllda med ämnen som kan påverka och skada mänskliga värdceller.
Den artikel som MIMS-forskarna nu publicerar i den internationella tidskriften Plos Pathogens visar hur Vibrio-bakterier, den familj av bakterier som kolerabakterien tillhör, kan svara på behandling med antibakteriella medel genom en mekanism som i sin tur gör dem resistenta mot antimikrobiella peptider i människans immunförsvar.

– Vi lät kolerabakterier växa i ett odlingsmedium som innehöll en låg, ickedödlig dos av antibiotikumet polymyxin och den antimikrobiella peptiden LL37. Denna peptid frigörs normalt från epitelcellerna i den mänskliga tarmen vid immunsvar, förklarar Sun Nyunt Wai det experimentella tillvägagångssättet.

Forskarna studerade därefter bildandet av membranvesiklarna på cellytan av Vibrio cholerae. Något överraskande fann forskarna att de bakterier som behandlades med den låga dosen av polymyxin bildade större vesiklar och även tillverkade en ökad mängd av ett protein som kallas BAP1.
– Vi observerade att BAP1 binder till strukturer på vesikelytan och bildar molekylära fällor. Dessa fällor binder sedan mycket effektivt naturliga antimikrobiella substanser såsom LL37 som bildas av kroppens immunförsvar. Detta innebär att kolerabakterien kan motstå attacken genom att det medfödda immunförsvaret inaktiveras, säger Sun Nyunt Wai.
Vid en normal försvarsreaktion släpps LL37 ut av tarmepitelet och verkar genom att öka genomsläppligheten i bakteriecellerna vilket leder till att de dör innan de hinner orsaka stora skador. Men under inflytande av antibiotikumet polymyxin blir LL37-peptiderna istället instängda och degraderas.

– När vi gjorde samma experiment med muterade Vibrio-bakterier som inte producerar proteinet BAP1 observerade vi att mutanterna inte kunde förstöra LL37 från immunförsvaret även om de behandlades med polymyxin samtidigt.

Den nu publicerade studien visar mycket tydligt hur viktigt det är att undersöka de potentiella korsresistenseffekterna av antimikrobiella medel i samband med den molekylära mekanismen av det medfödda immunförsvaret.

FAKTA
Läs artikeln i tidskriften PLOS Pathogens genom att klicka här.

Originalpublikation: 
Marylise Duperthuy, Annika Sjöström, Dharmesh Sabharwal, Fatemeh Damghani, Bernt Eric Uhlin, Sun Nyunt Wai. 2013. 
Role of the Vibrio cholerae matrix protein Bap1 in cross-resistance to antimicrobial peptides. PLOS Pathogens PPATHOGENS-D-13-00766R1 10.1371/journal.ppat.1003620