Ny mekanism för genpackning i stamceller
Forskare vid Karolinska Institutet och Gurdon Institute i Cambridge, Storbritannien har identifierat en ny mekanism som gör att arvsmassan hos stamceller kan förbli löst packad – så att stamcellerna därmed behåller den unika egenskapen att på given signal kunna ge upphov till specialiserade celler i kroppens alla organ. Resultaten publiceras i tidskriften Nature.
Embryonala stamceller och inducerade pluripotenta stamceller, så kallade iPS-celler, har kapaciteten att ge upphov till alla typer av celler som finns i den vuxna kroppen. För att dessa stamceller ska förbli omogna måste de gener i arvsmassan som slås på i specialiserade celler förbli inaktiva, men samtidigt vara redo att aktiveras snabbt när det är dags att mogna till exempelvis en hudcell eller levercell. Arvsmassan är packad i cellkärnan i en struktur som kallas kromatin. Om packningen är tät (kondenserad), kan aktiverande molekyler inte komma åt att binda till de delar av arvsmassan som kontrollerar aktiveringen av gener. För att en bestämd gen ska kunna aktiveras i ett givet läge är det alltså nödvändigt att kromatinstrukturen först öppnas upp (dekondenseras).
Pluripotenta stamceller är unika på det viset att deras arvsmassa i större utsträckning är dekondenserad jämfört med specialiserade celler, detta för att möjliggöra att differentieringsprocessen snabbt ska kunna aktiveras på en given signal. I den nu publicerade studien har ett internationellt forskarlag, under ledning av professor Tony Kouzarides vid Gurdon Institute på universitetet i Cambridge, identifierat en specifik enzymaktivitet kallad citrullinering som bidrar till detta tillstånd av dekondenserat kromatin hos pluripotenta stamceller.
– Arvsmassan har en stark negativ elektrisk laddning och i kromatinstrukturen är arvsmassan kopplade till en typ av protein som kallas histoner, som har en stark positiv laddning. När det gäller pluripotenta stamceller fann vi att citrullineringen reducerar laddningen hos vissa histoner, vilket försvagar kopplingen till arvsmassan och bidrar till avkondenseringen, säger Gonçalo Castelo-Branco, forskningsledare vid Karolinska Institutet och tillsammans med Maria Christophorou vid Gurdon Institute förstaförfattare till studien.
Gonçalo Castelo-Branco var tidigare också verksam vid Gurdon Institute, där han genomförde delar av den aktuella studien. Tillsammans med sin forskargrupp vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet ska han nu undersöka vilken roll citrullineringen har i andra typer av omogna celler, så som oligodendrocytprekursorer i hjärnan som deltar i nybildningen av celler efter ett skov vid multipel skleros, MS.
Forskningen har finansierats med anslag bland annat från Cancer Research UK, Vetenskapsrådet, EMBO och Marie Curie Actions inom EU:s sjunde ramprogram. Bland medförfattarna till studien finns också professor John Gurdon, mottagare av Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2012. Utöver Sverige och Storbritannien har forskare från Danmark, Brasilien och USA deltagit i arbetet.
Publikation: “Citrullination regulates pluripotency and histone H1 binding to chromatin”
Maria A. Christophorou*, Gonçalo Castelo-Branco*
* equal contribution, co-first authors, Nature online 26 January 2014, doi: 10.1038/nature12942.
