Genombrott för nya läkemedel mot malaria i leverstadiet
Malariaparasiten Plasmodium har under sin livscykel sju metaboliska vägar för att infektera levern hos människor och andra däggdjur. Det visar forskare som undersökt arvsmassan hos malariaparasiten. I levern försöker sig parasiten snabbt innan den invaderar blodet och orsakar malaria.
Genom att för första gången systematiskt undersöka alla olika livsfaser för malariaparasiten kunde det stora forskarlaget identifiera lovande områden för nya läkemedel som syftar till att störa parasitens invasion av levern.
Trots stora framgångar inom medicin och vetenskap dör i dag mer än 400 000 människor världen över årligen av malaria. Den smittsamma sjukdomen överförs genom bett av myggor infekterade med malariaparasiten Plasmodium.
De olika arterna av Plasmodium har komplexa livscykler som börjar i myggor innan de fortsätter i däggdjursvärdar, till exempel människor eller gnagare. Cirka 100 parasiter överförs till däggdjursvärden genom ett myggbett, där de sedan flyttar till levern, en metaboliskt rik miljö som fungerar som en inkubator där parasiterna snabbt kan reproducera sig. Efter 7-10 dagar lämnar cirka 10 000 parasiter levern för att invadera röda blodkroppar, där de orsakar symtomen på malaria.
Video: Introduktion till malaria (7.29) (På engelska). Källa: Wellcome trust Sanger institute/Your genome
Parasitens arvsmassa är relativt liten med cirka 5 000 gener och genforskares utmaning är att förstå funktionen för varje gen.Till skillnad från mänskliga celler har Plasmodium-parasiter endast en enda kopia av varje enskild gen. Om man tar bort en gen från arvsmassan leder detta därför direkt till en förändring av parasitens observerbara egenskaper. Det internationella forskarteamet har använt sig detta faktum och i ett storskaligt experiment systematisk slagit ut över 1 300 individuella gener i malariaparasiten.
Sju vägar att föröka sig i levern
Teamet hittade 461 gener som är nödvändiga för effektiv överföring av parasiter till myggor och genom leverfasen tillbaka till blodet hos möss. Utifrån dessa data skapades en modell av leverstadium-metabolism hos Plasmodium berghei som gjorde det möjligt att fastställa sju metaboliska vägar som är viktiga för parasitens förmåga att växa snabbt i levern.
– Att vi har identifierat dessa vägar som är väsentliga för en Plasmodium-parasits förmåga att reproducera sig i värdlevern är oerhört spännande! Våra resultat kommer att göra det möjligt för malariaforskare över hela världen att fokusera på dessa väsentliga gener för att utveckla effektiva läkemedel och vacciner för att motverka malaria, säger Ellen Bushell, forskare på Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet.
Läkemedel som riktar sig mot levern
De flesta läkemedel mot malaria riktar sig till blodstadiet i parasitens livscykel, men mycket få riktar sig mot levern. Växande resistens mot malarialäkemedel i blodet, så som artemisinin, gör att möjligheten att framställa nya leverfasläkemedel blir allt viktigare.
– Världen har uppnått stor framgång i att bekämpa malaria genom att rikta sig mot blodstadiet av Plasmodium-parasiter och halverat antalet dödsfall i malaria på mindre än två decennier. Men Plasmodium-parasiter har upprepade gånger, och snabbt, utvecklat resistens mot tillgängliga läkemedel i blodet. Leverfasparasiter är en viktig infektionsbehållare, men det finns mycket färre av dem, vilket gör att resistensutvecklingen är mindre trolig. Upptäckten av nya läkemedelsmål i leverfasen är därför både aktuell och viktig, säger Oliver Billker, professor vid Umeå universitet och en av forskningsledarna bakom studien.
En ytterligare fördel för läkemedel som riktar sig mot Plasmodium-parasiter i levern kan vara deras effektivitet mot varianter av malaria, såsom Plasmodium vivax, som kan ligga vilande i levern och orsaka återfall av symtom år efter den första infektionen.
Ellen Bushell och Oliver Billker har nyligen startat forskargrupper vid Umeå universitet, där de använder de kraftfulla genetiska verktyg som de utvecklat vid Wellcome Sanger Institute i Cambridge för att undersöka malariaparasiter och hur de orsakar sjukdom.
Vetenskaplig artikel:
Genome Scale Identification of Essential Metabolic Processes for Targeting the Plasmodium Liver Stage. Rebecca R. Stanway et al. (2019) Cell. Volume 179. Issue 5.
Kontakt:
Oliver Billker, Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet, oliver.billker@umu.se
Ellen Bushell, Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet, ellen.bushell@umu.se
