Läkemedlet baricitinib, som idag används mot ledgångsreumatism, kan blockera det nya coronaviruset från att komma in i cellerna och minska dödligheten hos patienter med måttlig till svår covid-19.
Det visar forskning av ett internationellt team koordinerat av forskare vid Karolinska Institutet.
– Vi är glada att kunna rapportera en minskning i dödlighet på 71 procent för gruppen som fick baricitinib utöver ordinarie vård. Detta resultat är särskilt uppmuntrande eftersom studien inkluderade en stor kohort av äldre patienter, en grupp som ofta utesluts i andra försök, säger Volker Lauschke, forskarassistent vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.
Studien inkluderade 83 patienter som var inlagda på sjukhus i Italien och Spanien med covid-19-lunginflammation och behandlades med baricitinib utöver ordinarie vård. För 17 procent av dessa patienter förvärrades förloppet tills de antingen dog eller behövde invasiv ventilatorbehandling. Detta kan jämföras med 35 procent i en matchad kontrollgrupp på ytterligare 83 patienter som fick enbart ordinarie behandling. Patienterna hade en genomsnittsålder på 81 år.
Minskning av inflammation
Läkemedlet tolererades generellt väl, med en minskning i inflammation redan från första behandlingsdagen. Ingen av patienterna drabbades av blödningsrubbningar eller blodpropp, vilket är två potentiella biverkningar av långvarig baricitinibanvändning.
Alla patienter behandlades med blodproppshämmande läkemedel. Några biverkningar, inklusive bakterieinfektioner och mag-tarm- och hjärt-kärlkomplikationer, noterades dock, även om dessa också observerades i kontrollgruppen så det är oklart vad, om något, kan hänföras till baricitinib.
I en tidigare studie har samma forskarlag rapporterat hur de använde artificiell intelligens (AI) för att identifiera baricitinib som en lovande kandidat för covid-19-behandling. Den studien visade hur läkemedlet hämmade inflammation och minskade den virala mängden av sars-cov-2.
Miniatyrlever i 3D
I den nuvarande studien utvecklade forskarna dessa fynd genom att visa hur interferoner, cytokiner som tillverkas av kroppens celler som svar på virusattacker, markant ökar uttrycket av ACE2-receptorer som används av coronaviruset för att ta sig in i cellerna. Trots att leverskada är vanligt vid allvarliga fall av covid-19 har det saknats kunskap om mekanismerna vid sars-cov-2-infektion i levern.
Genom att kombinera 3D miniorgan (organoider) av mänskliga leverceller, RNA-sekvensering och högupplöst mikroskopi kunde forskarna visa att baricitinib backade förändringar i ACE2-genuttryck som orsakats av interferoner och minskade virusets förmåga att sprida sig. Intressant nog hade interferoner inte samma effekt på ACE2-receptorn i lungorganoider, vilket tyder på att dessa signalproteiner påverkar lung- och leverorgan på olika sätt.
Cytokiner är en grupp proteiner och peptider vars funktion är att bära kemiska signaler. De fäster sig till specifika receptorer på målcellerna och tillverkas enbart när de behövs. De har många olika sorters målceller. Vissa cytokiner bidrar till immunsystemet, och en del andra stimulerar bildandet av röda och vita blodkroppar.
Verkar dubbelt
– Våra fynd förklarar hur baricitinib motverkar både cytokininflammation och viral spridning, samt ger stöd för ytterligare utvärdering i randomiserade kontrollerade studier, säger Ali Mirazimi, adjungerad professor vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet.
Forskarna noterar att en begränsning i den här studien är bristen på en placebogrupp, vilket ingår i de pågående randomiserade, kontrollerande studier som är sponsrade av läkemedelsföretag.
Den kliniska studien leddes av forskare vid Imperial College London, Storbritannien, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Spanien, och University of Pisa, Italien. De mekanistiska studierna på 3D mänskliga vävnadsmodeller gjordes vid Karolinska Institutet.
Några av forskarna har redovisat intressekonflikter, inklusive föreläsningsarvoden och forskningsanslag från läkemedelsbolag som säljer baricitinib. Några av författarna har grundat företag som utvecklar teknologier som omnämns i den här studien. Ytterligare information om potentiella intressekonflikter finns i artikeln.
Baricitinib
Baricitinib är ett läkemedel för vuxna som tas en gång dagligen för behandling av måttlig till svår ledgångsreumatism.
Läkemedlet hämmar enzymet januskinas, som agerar som en ”på”- och ”av”-knapp i många cellfunktioner.
Det fungerar genom att störa de inflammatoriska processerna i immunsystemet samt genom att blockera virus från att komma in i cellerna. Det ses som en potentiell behandlingskandidat mot covid-19.
Vetenskaplig artikel:
JAK inhibition reduces SARS-CoV-2 liver infectivity and modulates inflammatory responses to reduce morbidity and mortality(Justin Stebbing, Ginés Sánchez Nievas, Marco Falcone, Sonia Youhanna, Peter Richardson, Silvia Ottaviani, Joanne X. Shen, Christian Sommerauer, Giusy Tiseo, Lorenzo Ghiadoni, Agostino Virdis, Fabio Monzani, Luis Romero Rizos, Francesco Forfori, Almudena Avendaño Céspedes, Salvatore De Marco, Laura Carrozzi, Fabio Lena, Pedro Manuel Sánchez-Jurado, Leonardo Gianluca Lacerenza, Nencioni Cesira, David Caldevilla Bernardo, Antonio Perrella, Laura Niccoli, Lourdes Sáez Méndez, Daniela Matarrese, Delia Goletti, Yee-Joo Tan, Vanessa Monteil, George Dranitsaris, Fabrizio Cantini, Alessio Farcomeni, Shuchismita Dutta, Stephen K. Burley, Haibo Zhang, Mauro Pistello, William Li, Marta Mas Romero, Fernando Andrés Pretel, Rafaela Sánchez Simón-Talero, Rafael García-Molina, Claudia Kutter, James H. Felce, Zehra F. Nizami, Andras G. Miklosi, Josef M. Penninger,Francesco Menichetti, Ali Mirazimi, Pedro Abizanda and Volker M. Lauschke) Science Advances
Kontakt:
Volker M. Lauschke, forskarassistent, Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, volker.lauschke@ki.se
Ali Mirazimi, adjungerad professor, Institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, ali.mirazimi@ki.se
