Att utreda ett läkemedels effekt i kroppen kräver att hänsyn tas till många olika faktorer som kan påverka i cellernas inre miljö. Forskare vid Uppsala universitet har hittat en ny småskalig metod som kan bli en genväg till att bestämma ett läkemedels så kallade biotillgänglighet inne i cellerna.
– Vår metod kan bli ett sätt underlätta detta steg väsentligt, säger professor Per Artursson vid Uppsala universitet och huvudansvarig för en studie, som gjorts tillsammans med kollegor från Kemisk biologiplattformen inom SciLifeLab och GlaxoSmithKline i Stevenage, England.
Majoriteten av nya lovande läkemedelskandidater är endast effektiva inuti kroppens celler, men det saknas generella och snabba metoder för att bestämma läkemedelsmängder inne i cellerna.
Den nya metoden mäter den fria läkemedelsmängden inne i cellerna och tar därmed hänsyn till att en del av läkemedlet ”försvinner” genom att det binds till olika cellkomponenter där det inte kan utöva sin avsedda effekt.
Användbar i tidig läkemedelsutveckling
– Mängden läkemedel som ”försvinner” varierar från en molekyl till en annan och har tidigare varit svår att förutsäga men nu kan vi bestämma den på ett enkelt sätt med vår småskaliga metod, säger Per Artursson..
Forskargruppen visar också att denna biotillgänglighet mätt med den nya metoden kan användas för att förutsäga läkemedelsmolekylernas effekt i olika, mer avancerade cellmodeller för specifika terapiområden, såsom cancer, inflammation och demenssjukdomar.
– Det tar tid att utveckla modeller för specifika terapiområden och därför kan vår metod bli speciellt användbar i tidig läkemedelsutveckling. Stora läkemedelsföretag har redan visat stort intresse och metoden erbjuds nu vid läkemedelsutvecklingsplattformen på SciLifeLab, säger Per Artursson.
Blodprov ett trubbigt instrument
Forskarna undersöker för närvarande om metoden kan förutsäga läkemedelseffekter även i kroppen, som är mer komplicerad än en cellodling. Eftersom det är enkelt att ta blodprover och betydligt svårare att ta vävnadsprover brukar man förutsäga biotillgänglighet utifrån blodets läkemedelsmängder, vilket är ett ganska trubbigt instrument.
Mängden läkemedel som tar sig in i målcellen kan både vara högre eller lägre än i blodet. Läkemedlet kan till exempel bindas till cellens fettmolekyler, brytas ned eller transporteras ut ur cellen vilket minskar den tillgängliga fraktionen av läkemedlet inne i cellen, alltså den cellulära biotillgängligheten. Därför tvingas man ofta i efterhand införa korrigeringsfaktorer för att ta hänsyn till sådana mekanismer när man utreder ett läkemedels väg i kroppen i så kallade farmakokinetiska modeller.
– Våra preliminära studier visar att korrigeringsfaktorerna verkar kunna ersättas med en enkel bestämning av den lokala biotillgängligheten inne i cellerna, men flera försök krävs innan vi vet hur tillämpbar vår princip är på vävnads- och organismnivå. Klart är att den intracellulära biotillgängligheten är på väg att bli ett viktigt tidigt instrument inom läkemedelsforskningen, säger Per Artursson.
Artikel: Prediction of intracellular exposure bridges the gap between target- and cell-based drug discovery, Artursson P. et al publicerad i PNAS (Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America), tracking number 2017-01848R,
Kontakt:
Per Artursson, professor vid institutionen för farmaci, Uppsala universitet, per.artursson@farmaci.uu.se, 018-471 44 71
Pär Matsson, forskare vid institutionen för farmaci, Uppsala universitet, par.matsson@farmaci.uu.se, 018-471 4630
