Forskare har identifierat en grupp molekyler – THCz – som har antibakteriell effekt mot många antibiotikaresistenta bakterier. Eftersom molekylernas egenskaper är lätta att förändra kemiskt hoppas forskarna kunna utveckla nya, effektiva antibiotika med få biverkningar.
Den ökande antibiotikaresistensen i världen är alarmerande, samtidigt som få nya sorters antibiotika har utvecklats under de senaste 50 åren. Det finns därför ett stort behov av att hitta nya antibakteriella substanser.
Majoriteten antibiotika som används kliniskt verkar genom att hämma bakteriernas förmåga att bilda sin skyddande cellvägg, vilket gör att bakterierna spricker (lyserar). Det välkända antibiotikumet penicillin hämmar enzymer som bygger upp cellväggen.
Nya antibiotika binder till lipid II
Nyare antibiotika som daptomycin eller det nyligen upptäckta teixobaktin binder i stället till en speciell molekyl i cellväggen, lipid II, som alla bakterier behöver för att bygga upp cellväggen. Men antibiotika som binder till lipid II är vanligtvis mycket stora och komplexa molekyler och därför svåra att förbättra med kemiska metoder. De är dessutom vanligen inaktiva mot vissa problematiska bakterier med yttre cellmembran, som är omöjliga för de antibakteriella substanser att ta sig igenom.
Nu har forskare Karolinska Institutet och Umeå universitet hittat de första mindre molekylerna som binder till byggstenen lipid II i cellväggen, och som därmed är lättare att förändra kemiskt.
– Lipid II är en mycket attraktiv måltavla för nya antibiotika. Vi har identifierat de första små antibakteriella substanserna som verkar genom att binda till denna fettmolekyl, och i vår studie hittade vi inga resistenta bakteriemutanter vilket är mycket lovande, säger Birgitta Henriques Normark, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.
Hur blir bakterier resistenta mot antibiotika?
Vissa bakterier har en naturlig motståndskraft mot vissa antibiotika, men bakterier kan också genom förändringar i arvsmassan (mutationer) bli motståndskraftiga mot de antibiotika de utsätts för. Om de dessutom utsätts för (samma) antibiotika under lång tid, eller upprepade gånger och i för låga doser, ökar de bakterier som utvecklat en motståndskraft, eftersom de har lättare att överleva.
Testade på pneumokocker
I den aktuella studien testade forskarna ett stort antal kemiska substansers förmåga att lysera på bakterier av typen pneumokocker, som är den vanligaste orsaken till samhällsförvärvad lunginflammation. Och fanns att en grupp molekyler som kallas THCz hämmar bildandet av bakteriens cellvägg genom att binda till lipid II.
Molekylerna kunde även förhindra bildandet av den sockerkapsel som pneumokocker behöver för att undkomma immunförsvaret och orsaka sjukdom.
– Fördelen med små molekyler som dessa är att de är lättare att förändra kemiskt. Vi hoppas kunna förändra THCz så att den antibakteriella effekten ökar och eventuella negativa effekter på människans celler minskar, säger Fredrik Almqvist, professor vid kemiska institutionen på Umeå universitet.
Antibakteriell effekt mot resistenta bakterier
I försök på laboratoriet visade sig THCz ha antibakteriell effekt mot många antibiotikaresistenta bakterier, som
- meticillinresistenta stafylokocker (MRSA)
- vankomycinresistenta enterokocker (VRE)
- och penicillinresistenta pneumokocker (PNSP).
Antibakteriell effekt hittades också mot gonokocker, som orsakar gonorré, och mykobakterier, bakterier som kan orsaka svår sjukdom såsom tuberkulos hos människa. Forskarna kunde inte identifiera några bakterier som utvecklat resistens mot THCz i laboratoriemiljö.
– Nu kommer vi även att inleda försök att förändra THCz-molekylen så att den kan ta sig igenom det yttre cellmembranet som finns hos vissa, särskilt svårbehandlade multiresistenta bakterier, säger Tanja Schneider, professor vid institutet för farmaceutisk mikrobiologi på Bonns universitet.
Typ av antibiotika beror på bakteriernas cellväggar
- Pneumokocken är en så kallad grampositiv bakterie som kan ge upphov till lunginflammation hjärnhinneinflammation, blodförgiftning, artrit, öroninflammation, infektion i hjärtklaffarna, bihåleinflammation och bukhinneinflammation.
- Det som skiljer gramnegativa bakterier från grampositiva är främst hur cellväggen är uppbyggd kemiskt. Och skillnaden har stor betydelse när välja antibiotika mot en bakterie
- Grampositiva bakterier har en tjockare cellvägg bestående av flera skikt av peptidoglykan, som gör den motståndskraftiga mot diverse miljöfaktorer, som till exempel uttorkning. Gramnegativa har en tunnare cellvägg, och ett yttre cellhölje som skydd.
Forskningen genomfördes i nära samarbete med Karolinska Universitetssjukhuset och Universitetssjukhuset i Bonn. De initiala testerna gjordes i samarbete med Chemical Biology Consortium Sweden (CBCS), en nationell forskningsinfrastruktur vid SciLifeLab. En uppföljning av de aktiva substanserna gjordes i samarbete med Bonns universitet i Tyskland.
Vetenskaplig artikel:
THCz – Small molecules with antimicrobial activity that block cell wall lipid intermediates, PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).
Kontakt:
Birgitta Henriques-Normark, professor vi Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, birgitta.henriques@ki.se
Fredrik Almqvist, professor vid Kemiska institutionen, Umeå universitet, fredrik.almqvist@umu.se
Tanja Schneider, professor, Institutet för farmaceutisk mikrobiologi, Bonns universitet, Tyskland, tschneider@uni-bonn.de
