Förlust av Y-kromosomen i mäns vita blodkroppar – vilket är en vanlig genetisk förändring som uppkommer under livet – orsakar skador på inre organ. Skadorna leder till försämrad hjärtfunktion och ökad dödlighet i hjärt-kärlsjukdom.
Män dör i genomsnitt flera år yngre än kvinnor, en skillnad som tidigare studier kopplat till förlust av Y-kromosomen i vita blodkroppar hos män. Denna mycket vanliga, genetiska förändring uppkommer under livet och kallas mLOY (mosaic Loss Of Y) och ses hos minst 20 procent av 60-åriga och 40 procent av 70-åriga män. Tidigare studier har visat att män med mLOY i blodet har en ökad risk att drabbas av åldersrelaterade sjukdomar som cancer och Alzheimers sjukdom.
I den aktuella studien visas att män med mLOY i blodets vita blodkroppar även har en förhöjd risk att dö av hjärt-kärlsjukdom, den vanligaste dödsorsaken hos människor.
Skador på inre organ
Det har inte tidigare varit känt om mLOY i blodets vita blodkroppar har en direkt inblandning på sjukdomsutvecklingar i andra organ. I den aktuella studien beskrivs ett nytt orsakssamband då forskarna använde gensaxen CRISPR för att generera musmodeller med mLOY i de vita blodkropparna. De fann att mLOY orsakade direkta skador på djurens inre organ och att möss med mLOY hade kortare överlevnad än möss utan mLOY.
– I de musmodeller som användes i studien eliminerades Y-kromosomen från musens blodkroppar för att efterlikna mLOY hos människa och vi analyserade sedan vilka konsekvenser det fick. Undersökningen av mössen med mLOY visade en ökad ärrbildning i hjärtat, så kallad fibros. Vi ser att mLOY orsakar denna fibros, vilket leder till en försämring av hjärtfunktionen i musmodellen, säger Lars Forsberg, universitetslektor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet, som har lett studien tillsammans med professor Kenneth Walsh, University of Virginia, USA.
Ökad risk för hjärt-kärlsjukdom
Forskarna kunde också bekräfta orsakssambandet som de sett i musmodellen med epidemiologiska studier på människa där de fann att mLOY är en ny signifikant riskfaktor för död i hjärt-kärlsjukdom hos män. Dessa studier utfördes med hjälp av data från UK Biobank, en databas med genetisk och hälsoinformation från en halv miljon normalt åldrande individer som var mellan 40 och 70 år vid studiens start. Män med mLOY i blodet vid studiens början visade sig ha ungefär 30 procent ökad risk att dö av hjärtsvikt och andra typer av hjärt-kärlsjukdom efter drygt elva års uppföljningstid.
– Vi såg även att män med högre andel vita blodkroppar med mLOY i blodet har en större risk att dö av hjärt-kärlsjukdom. Detta samband är i linje med resultaten från musmodellen och indikerar att mLOY har en direkt fysiologisk effekt även hos människa, säger Lars Forsberg.
Funnit möjlig behandling
Studien beskriver alltså för första gången en mekanism för hur mLOY i blodet kan orsaka sjukdom i andra organ och identifierar även en möjlig behandling. De nya fynden visar nämligen att mLOY i en viss typ av vita blodkroppar i hjärtat hos möss, så kallade hjärtmakrofager, stimulerar en känd signalväg som leder till ökad fibros. När forskarna blockerade denna signalväg kunde de sjukliga förändringarna på hjärtat som orsakades av mLOY återställas.
– Kopplingen mellan mLOY och fibros är mycket intressant, särskilt med tanke på nya behandlingsstrategier för hjärtsvikt, lungfibros och vissa cancerformer som går ut på att motverka uppkomsten av fibros. Män med mLOY skulle kunna utgöra en patientgrupp som svarar extra bra på sådan behandling, säger Lars Forsberg.
Vetenskaplig artikel:
Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality.
Kontakt:
Lars Forsberg, universitetslektor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet, lars.forsberg@igp.uu.se
