Trots att våra DNA ser likadana ut hela livet kan våra gener ändå börja uttrycka sig annorlunda och göra att vi insjuknar i sjukdomar som vi har anlag för. Forskare vid Karolinska Institutet har nu upptäckt en ny mekanism för en känd riskgen som triggar igång multipel skleros (MS) genom så kallad epigenetisk reglering. De fann även en skyddande genvariant som minskar risken för MS.
Multipel skleros är en kronisk inflammatorisk sjukdom i det centrala nervsystemet som kan drabba personer i relativt unga år. De flesta är mellan 20 och 40 år när de får sina första symtom i form av till exempel domningar i armar och ben, synnedsättning, yrsel, men också trötthet och depression.
Symtomen beror på en inflammation i hjärna och ryggmärg, som bryter ner det nervskyddande myelinet och skadar nervtrådarna. Idag finns inget botemedel, men däremot kan sjukdomsaktiviteten oftast bromsas med hjälp av läkemedel.
Redan för över 40 år sedan upptäcktes att genetiska variationer i de så kallade HLA-antigenerna utgör den största riskfaktorn för sjukdomen. HLA kodar för molekyler som är involverade i immunförsvaret. Däremot är det inte helt klarlagt vilka specifika gener som är inblandade och inte heller vilka molekylära mekanismer som ligger bakom sjukdomens uppkomst.
Epigenetisk reglering
Genom molekylära analyser och sammanslagning av flera studier (så kallad metaanalys), som involverade cirka 14 000 patienter med MS samt en kontrollgrupp på över 170 000 friska individer, kunde forskare vid Karolinska Institutet se att personer med genvarianten HLA-DRB1*15:01 får ett ökat genuttryck av HLA-DRB1 vilket ökar risken för sjukdomen.
Att detta sker beror på en så kallad epigenetisk reglering av HLA-uttryck som forskarna upptäckte. Just denna mekanism och hur den kopplas till MS var tidigare okänd.
– Det är första gången som vi ser att epigenetiska mekanismer kan orsaka sjukdomen. Dessutom kan vi koppla den till den genvariant som innebär den största riskfaktorn för MS, säger Maja Jagodic, forskare vid institutionen för klinisk neurovetenskap på Karolinska Institutet och en av artikelförfattarna.
Epigenetisk reglering som skyddar
Forskarna upptäckte också en ny HLA-genvariant, rs9267649, som tvärtom fungerar skyddande mot sjukdomen. Den kunde också – via samma epigenetiska regleringsmekanism – minska genuttrycket av HLA-DRB1 och därmed minska risken för MS. Resultaten banar ny väg för möjliga behandlingar baserade på specifik epigenetisk modulering, det vill säga att man på konstgjord väg hindrar gener från att uttryckas. Det ger framtidshopp för personer med MS men också andra autoimmuna sjukdomar.
– Nästan alla autoimmuna sjukdomar är kopplade till HLA, säger Lara Kular, medförfattare och forskare vid samma institution.
Studien har genomförts genom internationellt samarbete med universitet i USA, Tyskland, Norge, Danmark och Island (företaget deCode).
Studien:
DNA methylation as a mediator of HLA-DRB1*15:01 and a protective variant in multiple sclerosis. Lara Kular, Yun Liu, Sabrina Ruhrmann, Galina Zheleznyakova, Francesco Marabita, David Gomez-Cabrero, Tojo James, Ewoud Ewing, Magdalena Lindén, Bartosz Górnikiewicz, Shahin Aeinehband, Pernilla Stridh, Jenny Link, Till F. M. Andlauer, Christiane Gasperi, Heinz Wiendl, Frauke Zipp, Ralf Gold, Björn Tackenberg, Frank Weber, Bernhard Hemmer, Konstantin Strauch, Stefanie Heilmann-Heimbach, Rajesh Rawal, Ulf Schminke, Carsten O. Schmidt, Tim Kacprowski, Andre Franke, Matthias Laudes, Alexander T. Dilthey, Elisabeth G. Celius, Helle B. Søndergaard, Jesper Tegnér, Hanne F. Harbo, Annette B. Oturai, Sigurgeir Olafsson, Hannes P. Eggertsson, Bjarni V. Halldorsson, Haukur Hjaltason, Elias Olafsson, Ingileif Jonsdottir, Kari Stefansson, Tomas Olsson, Fredrik Piehl, Tomas J. Ekström, Ingrid Kockum, Andrew P. Feinberg och Maja Jagodic. Nature Communications
Kontakt:
Maja Jagodic, forskare vid Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, Maja.Jagodic@ki.se
