När signaler om smärta leds längs nervsystemet spelar så kallade kalciumkanaler en central roll. Nu har forskare vid Linköpings universitet studerat hur det går till inuti kalciumkanalerna när en smärtsignal kommer. Kunskapen kan enligt forskarna användas för att utveckla bättre läkemedel mot kronisk smärta.
I vårt nervsystem leds signaler om smärta och annan information främst i form av elektriska impulser. Men vid vissa avgörande tillfällen omvandlas signalerna till biokemiska signaler i form av specifika molekyler. För att kunna utveckla nya läkemedel mot smärta måste forskare förstå exakt det som sker när smärtsignaler omvandlas från en form till en annan.
När den elektriska signalen når slutet av en nervcell omvandlas den till en biokemisk signal i form av kalcium. Kalciumsignalen gör så att signalämnen frigörs. Denna biokemiska signal i sin tur tas emot av nästa nervcell, som omvandlar signalen tillbaka till elektricitet.
Små molekylära maskiner
Längs denna kedja av informationsöverföring i nervsystemet är en typ av proteiner särskilt intressanta: spänningsberoende kalciumkanaler. Dessa kanaler är som små molekylära maskiner som känner av elektriska signaler och då öppnas för att låta kalcium flöda in i nervcellen.
I den aktuella studien har forskarna fokuserat på en specifik typ av kalciumjonkanal som finns längst ut i änden på känselnervceller. Vid kronisk smärta är dessa kalciumkanaler mer aktiva.
Läkemedel är inte optimala
Läkemedel som dämpar aktiviteten i kalciumkanalen tystar smärtsignalerna från känselnervceller till hjärnan. Sådana läkemedel finns i dag. Men det finns en hake, nämligen att ett läkemedel som blockerar den här kalciumkanalen ger så svåra biverkningar att den måste ges direkt i ryggmärgsvätskan.
Andra läkemedel som minskar antalet kalciumkanaler lindrar inte kronisk smärta särskilt effektivt. Ytterligare en typ av läkemedel som drar nytta av en naturlig mekanism för att sänka kalciumkanalens förmåga att svara på smärtsignaler är opioider, som morfin och heroin. De tar bort smärta effektivt, men är också kraftigt beroendeframkallande.
– Kalciumkanaler är mycket attraktiva mål för läkemedel mot kronisk smärta, men dagens lösningar är otillräckliga, säger Antonios Pantazis, universitetslektor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet.
Så gör opioiderna
Forskarna studerade mekanismen som opioider utnyttjar för att dämpa aktiviteten hos den studerade kalciumkanalen. Det har varit känt länge att opioider frisätter molekyler som kallas G-proteiner. De binder till kalciumkanaler och gör dem ”motvilliga” att öppnas. Men hur går det till?
– Det är som om G-proteinsignalering gör så att kanalen behöver mer ”övertalning”, i termer av starkare elektriska signaler, för att öppnas. I vår studie beskriver vi på molekylär nivå hur det går till, säger Antonios Pantazis.
I kalciumkanalen finns fyra så kallade spänningssensorer som känner av elektriska nervimpulser. När spänningen är tillräckligt hög flyttar spänningssensorerna sig och kanalen öppnas så att kalcium kan flöda genom. Forskarna använde molekyler som avger ljus för att se hur spänningssensorerna rör sig när de utsätts för olika elektriska signaler. De upptäckte att G-proteiner påverkar funktionen hos några typer av spänningssensorer och gör dem mer ”motvilliga” att känna av elektriska signaler.
Chanser till bättre behandling
– Vårt fynd pekar ut en väldigt specifik del av den stora kalciumkanalen som nästa generations läkemedel kan riktas mot för att ge smärtlindring på liknande sätt som opioider. I stället för att blockera kalciumkanalen helt, vilket är ett väldigt grovyxat tillvägagångssätt, kan framtida läkemedel designas så att de finjusterar kalciumkanalens aktivitet vid smärtsignalering, säger Antonios Pantazis.
Den studerade kalciumkanalen går under namnet CaV2.2. Förhoppningen, enligt forskarna, är att i framtiden få fram läkemedel som ger bättre smärtlindrande effekt och har mindre biverkningar.
Vetenskaplig artikel:
Voltage-dependent G-protein regulation of CaV2.2 (N-type) channels, Science Advances.
